King George V bắt đầu vai trò hộ tống cho các đoàn tàu vận tải từ tháng 2 năm 1941. Chiếc tàu chiến mới cũng tham gia vào việc truy đuổi bất thành các tàu chiến Đức Scharnhorst và Gneisenau trong Chiến dịch Berlin do Hải quân Đức tiến hành.

Chiếc thiết giáp hạm trở thành soái hạm của Hạm đội Nhà Anh Quốc dưới quyền chỉ huy của Đô đốc Sir John Tovey sau khi chiếc tàu chiến-tuần dương HMS Hood bị đánh chìm, và đã tham gia vào việc săn đuổi và đánh chìm đối thủ của Hood: thiết giáp hạm Đức Bismarck. Vào sáng sớm ngày 27 tháng 5 năm 1941 tại vùng biển Đại Tây Dương phía Tây nước Pháp, nó đã bắn đến 339 quả đạn pháo 355 mm (14 inch) và 660 quả đạn pháo 133 mm (5,25 inch) nhắm vào Bismarck,[2] làm hư hại cấu trúc thượng tầng và vô hiệu hóa dàn pháo chính của Bismarck. Đến 10 giờ 39 phút sáng hôm đó, chiếc tàu chiến Đức chìm xuống sóng nước Đại Tây Dương.

Trong khi hộ tống đoàn tàu vận tải PQ-15 đi đến Murmansk vào ngày 1 tháng 5 năm 1942, King George V đã gặp tai nạn va chạm với tàu khu trục HMS Punjabi, khiến chiếc này bị chìm với tổn thất 49 thành viên thủy thủ đoàn, và làm hư hại mũi của chiếc thiết giáp hạm.

Tại Địa Trung Hải, King George V đã tham gia hỗ trợ cho chiến dịch Husky đổ bộ lên Sicilia, cũng như đưa Thủ tướng Winston Churchill quay trở về Anh Quốc sau Hội nghị Tehran. Từ năm 1944 cho đến khi Nhật Bản đầu hàng, King George V phục vụ cùng Hạm đội Thái Bình Dương Anh Quốc, và đã hiện diện trong vịnh Tokyo vào ngày 2 tháng 9 năm 1945, khi buổi lễ ký kết văn kiện đầu hàng chính thức diễn ra trên thiết giáp hạm USS Missouri của Hoa Kỳ.

Nó quay trở về vai trò soái hạm của Hạm đội Nhà vào năm 1946. Tuy nhiên, chỉ ba năm sau đó, King George V được cho ngừng hoạt động và đưa về Hạm đội Dự bị và cuối cùng được cho tháo dỡ tại Dalmuir vào năm 1957.